Cagrilintide एक सिंथेटिक पेप्टाइड हो जसले रगतमा ग्लुकोजको स्तर र भोकलाई नियमन गर्ने प्यान्क्रियाजद्वारा स्रावित हार्मोन एमिलिनको कार्यको नक्कल गर्छ।यो 38 एमिनो एसिडहरू मिलेर बनेको हुन्छ र यसमा डाइसल्फाइड बन्ड हुन्छ।Cagrilintide दुबै amylin रिसेप्टर्स (AMYR) र calcitonin रिसेप्टर्स (CTR) मा बाँध्छ, जुन G प्रोटीन-जोडिएको रिसेप्टरहरू मस्तिष्क, प्यान्क्रियाज र हड्डी जस्ता विभिन्न तन्तुहरूमा व्यक्त हुन्छन्।यी रिसेप्टरहरू सक्रिय गरेर, क्याग्रिलिन्टाइडले खानाको सेवन घटाउन सक्छ, रगतमा ग्लुकोजको स्तर कम गर्न र ऊर्जा खर्च बढाउन सक्छ।Cagrilintide मोटोपनाको लागि सम्भावित उपचारको रूपमा अनुसन्धान गरिएको छ, एक चयापचय विकारले शरीरको अतिरिक्त बोसो र मधुमेह, हृदय रोग, र क्यान्सरको जोखिम बढेको छ।Cagrilintide ले जनावरहरूको अध्ययन र क्लिनिकल परीक्षणहरूमा आशाजनक नतिजाहरू देखाएको छ, महत्त्वपूर्ण तौल घटाउने र टाइप 2 मधुमेह भएका वा बिना मोटो बिरामीहरूमा सुधारिएको ग्लाइसेमिक नियन्त्रण प्रदर्शन गर्दछ।
चित्र 1. cagrilintide को Homology मोडेल (23) AMY3R मा बाँधिएको।(A) 23 (नीलो) को एन-टर्मिनल भाग एम्फिपाथिक ए-हेलिक्स द्वारा बनाइएको छ, AMY3R को TM डोमेनमा गहिरो रूपमा गाडिएको छ, जबकि C-टर्मिनल भागले विस्तारित कन्फर्मेसन अपनाउने भविष्यवाणी गरिएको छ जसले बाह्य सेलुलर भागलाई बाँध्छ। रिसेप्टर।(29,30) 23 को N-टर्मिनससँग जोडिएको फ्याटी एसिड, प्रोलाइन अवशेषहरू (जसले फाइब्रिलेसनलाई कम गर्छ), र C-टर्मिनल एमाइड (रिसेप्टर बाइन्डिङका लागि आवश्यक) लाई स्टिक प्रतिनिधित्वहरूमा हाइलाइट गरिएको छ।AMY3R CTR (ग्रे) द्वारा RAMP3 (रिसेप्टर-गतिविधि परिमार्जन गर्ने प्रोटीन 3; सुन्तला) मा बाँधिएको हो।संरचनात्मक मोडेल निम्न टेम्प्लेट संरचनाहरू प्रयोग गरेर सिर्जना गरिएको थियो: CGRP को जटिल संरचना (क्याल्सीटोनिन रिसेप्टर-जस्तो रिसेप्टर; pdb कोड 6E3Y) र 23 ब्याकबोन (pdb कोड 7BG0) को apo क्रिस्टल संरचना।(B) N-टर्मिनल डाइसल्फाइड बन्ड हाइलाइट गर्दै 23 को जुम अप गर्नुहोस्, अवशेष 14 र 17 बीचको आन्तरिक नुन पुल, "ल्युसिन जिपर मोटिफ," र अवशेषहरू 4 र 11 बीचको आन्तरिक हाइड्रोजन बन्ड। (क्रूस टी, ह्यान्सेनबाट अनुकूलित JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Cagrilintide को विकास, एक लामो -अभिनय एमिलिन एनालग। जे मेड केम। 2021 अगस्ट 12;64(15):11183-11194।)
cagrilintide को केहि जैविक अनुप्रयोगहरू निम्न हुन्:
Cagrilintide ले भूख र ऊर्जा सन्तुलन नियन्त्रण गर्ने मस्तिष्क क्षेत्र हाइपोथालेमसमा न्यूरोन्सको गतिविधिलाई परिमार्जन गर्न सक्छ (Lutz et al।, 2015, Front Endocrinol (Lausanne))।क्याग्रिलिन्टाइडले भोकलाई उत्तेजित गर्ने ओरेक्सिजेनिक न्यूरोन्सको फायरिङलाई रोक्न सक्छ, र एनोरेक्सिजेनिक न्यूरोन्सहरू सक्रिय गर्दछ, जसले भोकलाई दबाउन सक्छ।उदाहरण को लागी, cagrilintide ले neuropeptide Y (NPY) र Agouti-related peptide (AgRP), दुई शक्तिशाली orexigenic peptides को अभिव्यक्ति कम गर्न सक्छ, र proopiomelanocortin (POMC) र कोकेन- र एम्फेटामाइन-रेगुलेट ट्रान्सक्रिप्ट (CART), दुई को अभिव्यक्ति बढाउन सक्छ। एनोरेक्सिजेनिक पेप्टाइड्स, हाइपोथैलेमसको आर्क्युएट न्यूक्लियसमा (रोथ एट अल।, 2018, फिजियोल व्यवहार)।Cagrilintide ले लेप्टिनको तृप्त प्रभावलाई पनि बढाउन सक्छ, एक हार्मोन जसले शरीरको ऊर्जा स्थिति संकेत गर्दछ।लेप्टिन एडिपोज टिस्युद्वारा स्रावित हुन्छ र हाइपोथैलेमिक न्यूरन्समा लेप्टिन रिसेप्टर्ससँग बाँध्छ, ओरेक्सिजेनिक न्यूरोन्सलाई रोक्छ र एनोरेक्सिजेनिक न्यूरोन्स सक्रिय गर्दछ।Cagrilintide लेप्टिन रिसेप्टरहरूको संवेदनशीलता बढाउन सक्छ र संकेत ट्रान्सड्यूसर र ट्रान्सक्रिप्शन 3 (STAT3) को एक्टिभेटरको लेप्टिन-प्रेरित सक्रियतालाई सम्भावित गर्न सक्छ, एक ट्रान्सक्रिप्शन कारक जसले जीन अभिव्यक्तिमा लेप्टिनको प्रभावलाई मध्यस्थता गर्दछ (Lutz et al।, 2015, Front Endoc)। ।यी प्रभावहरूले खानाको सेवन घटाउन र ऊर्जा खर्च बढाउन सक्छ, जसले वजन घटाउन सक्छ।
चित्र 2. क्याग्रिलिन्टाइड 23 को सबकुटेनियस प्रशासन पछि मुसाहरूमा खानाको सेवन। Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Cagrilintide को विकास, a long-acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide ले इन्सुलिन र ग्लुकागनको स्रावलाई विनियमित गर्न सक्छ, रगतमा ग्लुकोजको स्तर नियन्त्रण गर्ने दुई हार्मोनहरू।Cagrilintide ले प्यान्क्रियाजमा अल्फा कोशिकाहरूबाट ग्लुकागन स्रावलाई रोक्न सक्छ, जसले कलेजोद्वारा अत्यधिक ग्लुकोज उत्पादनलाई रोक्छ।ग्लुकागन एक हर्मोन हो जसले ग्लाइकोजनको ब्रेकडाउन र कलेजोमा ग्लुकोजको संश्लेषणलाई उत्तेजित गर्छ, रगतमा ग्लुकोजको स्तर बढाउँछ।क्याग्रिलिन्टाइडले अल्फा कोशिकाहरूमा एमिलिन रिसेप्टरहरू र क्याल्सिटोनिन रिसेप्टरहरूसँग बाँधिएर ग्लुकागन स्रावलाई दबाउन सक्छ, जुन निरोधात्मक जी प्रोटीनहरूसँग जोडिएको हुन्छ जसले चक्रीय एडेनोसिन मोनोफोस्फेट (सीएएमपी) स्तर र क्याल्सियम प्रवाह घटाउँछ।क्याग्रिलिन्टाइडले प्यान्क्रियाजमा बिटा कोशिकाहरूबाट इन्सुलिन स्रावलाई पनि सम्भावित गर्न सक्छ, जसले मांसपेशिहरु र एडिपोज टिश्युले ग्लुकोज अपटेक बढाउँछ।इन्सुलिन एक हर्मोन हो जसले कलेजो र मांसपेशिहरु मा ग्लाइकोजेन को रूप मा ग्लुकोज को भण्डारण को बढावा दिन्छ, र रगत को ग्लुकोज स्तर को कम, वसा ऊतक मा ग्लुकोज को फैटी एसिड को रूपान्तरण।क्याग्रिलिन्टाइडले बीटा कोशिकाहरूमा एमिलिन रिसेप्टरहरू र क्याल्सिटोनिन रिसेप्टरहरूलाई बाँध्न इन्सुलिन स्राव बढाउन सक्छ, जुन उत्तेजक जी प्रोटीनहरूसँग जोडिएको हुन्छ जसले सीएएमपी स्तर र क्याल्सियम प्रवाह बढाउँछ।यी प्रभावहरूले रगतमा ग्लुकोज स्तर कम गर्न र इन्सुलिन संवेदनशीलता सुधार गर्न सक्छ, जसले टाइप 2 मधुमेहलाई रोक्न वा उपचार गर्न सक्छ (क्रूस एट अल।, 2021, जे मेड केम; देहस्तानी एट अल।, 2021, जे ओबेस मेटाब सिन्डर।)।
Cagrilintide ले ओस्टियोब्लास्ट र ओस्टियोक्लास्टको कार्यलाई पनि असर गर्न सक्छ, दुई प्रकारका कोशिकाहरू जुन हड्डीको गठन र रिसोर्पसनमा संलग्न हुन्छन्।ओस्टियोब्लास्टहरू नयाँ हड्डी म्याट्रिक्स उत्पादन गर्न जिम्मेवार छन्, जबकि ओस्टियोक्लास्टहरू पुरानो हड्डी म्याट्रिक्स तोड्न जिम्मेवार छन्।osteoblasts र osteoclasts बीचको सन्तुलनले हड्डीको मास र बल निर्धारण गर्दछ।Cagrilintide ले ओस्टियोब्लास्ट भिन्नता र गतिविधिलाई उत्तेजित गर्न सक्छ, जसले हड्डीको गठन बढाउँछ।क्याग्रिलिन्टाइडले ओस्टियोब्लास्टहरूमा एमाइलिन रिसेप्टरहरू र क्याल्सिटोनिन रिसेप्टरहरूसँग बाँध्न सक्छ, जसले इन्ट्रासेलुलर सिग्नलिङ मार्गहरू सक्रिय गर्दछ जसले ओस्टियोब्लास्ट प्रसार, अस्तित्व र म्याट्रिक्स संश्लेषणलाई बढावा दिन्छ (कोर्निश एट अल।, 1996, बायोकेम बायोफिज रेस कम्युन।)।क्याग्रिलिनटाइडले ओस्टियोकाल्सिनको अभिव्यक्तिलाई पनि बढाउन सक्छ, जो ओस्टियोब्लास्ट परिपक्वता र कार्यको मार्कर हो (कोर्निश एट अल।, 1996, बायोकेम बायोफिज रेस कम्युन।)।Cagrilintide ले ओस्टियोक्लास्ट भिन्नता र गतिविधिलाई पनि रोक्न सक्छ, जसले हड्डीको अवशोषण घटाउँछ।क्याग्रिलिन्टाइडले ओस्टियोक्लास्ट पूर्ववर्तीहरूमा एमाइलिन रिसेप्टरहरू र क्याल्सिटोनिन रिसेप्टरहरूसँग बाँध्न सक्छ, जसले तिनीहरूको फ्यूजनलाई परिपक्व ओस्टियोक्लास्टहरूमा रोक्छ (कोर्निश एट अल।, 2015)।Cagrilintide ले टार्ट्रेट-प्रतिरोधी एसिड फास्फेट (TRAP), ओस्टियोक्लास्ट गतिविधि र हड्डी रिसोर्प्शनको मार्कर (कोर्निश एट अल।, 2015, बोनीकी रिप।) को अभिव्यक्तिलाई पनि कम गर्न सक्छ।यी प्रभावहरूले हड्डीको खनिज घनत्व सुधार गर्न र ओस्टियोपोरोसिसलाई रोक्न वा उपचार गर्न सक्छ, कम हड्डी मास र बढेको फ्र्याक्चर जोखिम (क्रूस एट अल।, 2021; देहेस्तानी एट अल।, 2021, जे ओबेस मेटाब सिन्डर।)
